Science：癌症免疫疗法新抗病毒——VISTA

虽然机体需有力的免疫催化来对炎感染，但免疫也必须掌控这种催化的强度，以免对健康该组织造成伤害。在过去10年里，澳大利亚生物学家Randolph Noelle哈佛大学设计团队仍没找到了许多被免疫用来“缓和”免疫催化的分子。不过，尽管这些被称作“负开放性原位调控系数”的分子通常是有益的，能够通过调控T细胞膜对自身炎原的免疫催化来限制自身免疫的发展，但它们也不会像“刹车”一样限制免疫对骨髓膜的攻击。VISTA就是这类负开放性原位调控系数里面的一种, 在前列腺癌免疫依赖性里面起着关键主导作用。

VISTA全称作V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在活化的T淋巴细胞膜上表示的负开放性原位调控系数不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞膜上表示的依赖性开放性特异性。早先仍没有证据表明，敲除VISTA等位基因不会大大上调T细胞膜诱导的炎病毒感染。

在1月末17日最新刊登于Science时尚杂志上的一项研究课题里面，Noelle哈佛大学设计团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞膜沉默和耐备受层面的功能[1]。

研究课题找到，VISTA的等位基因局限性不会引发naïve T细胞膜亚群的重新分布区：沉默（不娱乐活动）亚群显着缩减，梦境样激活T细胞膜亚群缩减。在缺乏固有VISTA表示的意味著，naïve T细胞膜在微小遗传和转录程度阳庸为不会对T细胞膜特异性和细胞膜系数刺激产生更强的号召。VISTA等位基因局限性或用炎体截断VISTA不会引发炎原特异开放性T细胞膜显着扩增以及耐备受开放性缩减。不过，在炎症必要条件下，VISTA在炎原特异开放性T细胞膜上的表示缩减，其限制 naïve T细胞膜号召的控制能力不会消失。研究课题者们认为，这些找到表明，VISTA是naïve T细胞膜一个独有的负开放性原位特异性。

Noelle哈佛大学表示，VISTA或许是调控前列腺癌和自身免疫开放性病症里面免疫催化一个有价值的小分子。就像其它负开放性原位调控系数一样，在前列腺癌里面截断VISTA就不会增强体内产生炎特异开放性免疫催化的控制能力。

事实上，以外，仍没有类似物VISTA的依赖性剂进入针灸研究课题期中，如CA-170。

CA-170是一款选择开放性类似物PD-L1和VISTA的本品核酸双重拮炎剂。根据其开发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构设计，两者都是T细胞膜功能的有效依赖性系数。早先仍没有动物研究课题表明，PD-1/PD-L1强子以及VISTA的联合截断可改善某些模型里面的炎催化[2]。针灸前数据推测，CA-170在多种模型里面阳庸出有了类似PD-1或VISTA炎体的炎主导作用，且微生物学研究课题断言其是必需的。

2月末6日，Curis同年，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240可有非鳞状非小细胞膜大肠癌(nsNSCLC)病征里面评估CA-170联合放化疗的。月份，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170化疗都将（包括nsNSCLC）病征的IIa期“木头研究课题”的针灸数据。研究课题调查结果，与各种PD -1/PD-L1炎体相比，CA-170在nsNSCLC病征里面推测出有了良好的必需开放性和有效开放性。数据支持CA-170或许成为nsNSCLC的化疗选择。

除了核酸CA-170，Curis还在今年1月末从ImmuNext新公司获得了开发和商业化用于前列腺癌化疗的VISTA炎体的该新公司在世界上自由权，包括ImmuNext的领先阴离子CI-8993（早先为JNJ-61610588）——一款处于针灸期中的VISTA单炎。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen启动时了CI-8993的针灸研究课题，在Ia期试验里面评估其化疗后半期单独瘤的必需开放性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12可有病征，其里面1可有病征出有现了与细胞膜系数释放综合征无关的剂量限制副主导作用。在此之后，Janssen选择结束研究课题，ImmuNext重新获得了对CI-8993的掌控权。根据最原先双方同意，Curis计划在2020年重新启动时CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被称作PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），年所于2011年3月末由Noelle哈佛大学设计团队找到。刊登于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的文章揭示，VISTA是负调控T细胞膜催化的一种新型免疫调控分子，或许在自身免疫的发展以及前列腺癌免疫监视里面发挥着主导作用[3]。同年7月末，耶鲁大学展览品阳任教设计团队在The Journal of Immunology时尚杂志上刊登的一项研究课题称，他们找到了PD-1H（在此之后被证实也就是VISTA），且证实，PD-1H在豚鼠多种该组织（包括脾脏、心脏、脑干、大肠、肌肉、脾脏、卵巢等）里面以及红血球细胞膜表面广泛表示[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）无关的研究课题刊登。两三年前，思坦维在开发PD-1炎体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控分子，并启动时无关炎体的合作开发。然而，由于早先一直没比对出有VISTA（PD-1H）的配体或特异性，针对该小分子的依赖性剂合作开发工作备受到了一定的阻碍。不过，近两年，生物学家们报道了一些无关困难重重。可有如，2018年9月末，来自RCompanyD Systems新公司的研究课题其他部门率先报道了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且证实VSIG‐3通过一种原先VSIG‐3/VISTA通道依赖性生物T细胞膜功能[5]。而2019年10月末，来自BMS的设计团队在一篇Nature文章里面揭示，VISTA（PD-1H）在酸开放性pH必要条件下（如微生存环境里面一样）选择开放性地参与和依赖性T细胞膜，而VISTA胞外域锯齿状的多个组氨酸(histidine)亚基诱导其与粘附和共依赖性特异性（adhesion and co-inhibitory receptor）P选择素糖蛋白配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)建构。研究课题还证实，在酸开放性生存环境下选择开放性截断VISTA(PD-1H)- PSGL-1强子的炎体足以在体内逆转VISTA诱导的免疫依赖性[6]。

除了这些找到，展览品阳任教及其合作者今年1月末在PNAS时尚杂志上刊登了一项关键性成果，揭示了生物VISTA(PD-1H)胞外域物理性质设计（像素1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征结构设计对其功能的贡献，这些找到对以后的依赖性剂合作开发具有关键性指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该不会愈加备受重视，且是一个有意思的小分子。前期研究课题推测，类似物VISTA（PD-1H）的炎体建构位点不同就不会造就完全相反的两种结果，一种是激活VISTA（PD-1H）依赖性免疫催化，另一种是依赖性VISTA（PD-1H）激活免疫催化。对VISTA（PD-1H）配体或特异性的认识愈加清晰将适于后续的依赖性剂合作开发。究竟该小分子最终能不能中药材，要取决于能否挑选出有出有“合适的炎体”。尽管以外这一层面还有很多没知，但由于VISTA（PD-1H）炎体既有化疗自身免疫开放性病症的潜力（必需：展览品阳任教设计团队2019年12月末刊登在Science Translational Medicine上的一篇研究课题找到，给红斑狼疮模型豚鼠注射PD-1H激动开放性炎体后，豚鼠不仅发病时间延迟，表皮病症也得以缓和[8]），也有炎的希望，因此，是一个值得在此期间探索和跟进的小分子。

无关文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺样孔开放性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67表示的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 展览品阳设计团队单发两文报道PD-1H免疫依赖性通道在自身免疫病里面的主导作用